A ligação KCNIP4 alternativa, a Var IV (em verde), prevalece em células com produção extra do segmento 38A de RNA (à esquerda), mas é rara em células da amostra de controle (à direita). Crédito: Rockefeller University.

Um estudo que aparece hoje no Journal of Cell Biology mostra como pesquisadores identificaram um pequeno RNA que estimula células a fabricarem uma variante específica de “ligação” (splice) de uma proteína neural chave, originando potencialmente a doença de Alzheimer (AD) e outros tipos de neurodegeneração.

Como em um filme com final alternativo, uma proteína pode se apresentar em mais de uma versão. Embora cientistas tenham identificado várias proteínas e RNAs que influenciam um “splicing” (processo de corte de ítrons e união de éxons) alternativo, ainda não tinham decifrado como as células se ajustam ao processo para produzir versões específicas de proteínas. Há quatro anos, os pesquisadores haviam identificado um conjunto de 30 pequenos RNAs não-codificantes, fabricados pela RNA polimerase III, e desconfiaram que estes RNAs pudessem estar ajudando a controlar a expressão gênica.

A equipe conseguiu determinar a função de um dos seguimentos de RNA, conhecido como 38A, que se precipita de um íntron para o gene que codifica a proteína de canal de potássio (KCNIP4). A KCNIP4 fixa-se ao canal de potássio Kv4, e juntos garantem que neurônios sejam acionados em um padrão lento e de repetição característico.  Os pesquisadores descobriram que a 38A estimula as células a produzirem uma ligação (splice) variante de KCNIP4, a Var IV, que freia a corrente, levando potencialmente à neurodegeneração.

O KCNIP4 normalmente interage com a secretase gama, o complexo de enzimas que ajuda a gerar beta-amiloide (Aβ), uma proteína que se acumula no cérebro de pacientes com Alzheimer. Mas a Var IV não pode fazer a conexão, possivelmente atrapalhando o processo. Além disso, os pesquisadores descobriram que os níveis de 38A eram 10 vezes maiores em cérebros de pacientes com Alzheimer do que em cérebros do grupo de controle. Este seguimento de RNA também 38A  é o caminho de saída da isoforma Aβ mais perigosa, a Aβ 1-42.